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TLR2,NLRP3在钩端螺旋体感染过程中的作用及医学机制研究

发布时间:2019-02-10 20:08 博亚体育编辑:lgg 价格: 所属栏目:医学博亚体育 关键词: 钩端螺旋体感染过程医学机制

本文是一篇医学博亚体育,中、西医学运用不同的思维模式诊治疾病,其基本理论各成体系并有根本差异。中西医学的差异不仅仅是有否实证的科学理念,最主要的是两种文化体系的差别。

本文是一篇医学博亚体育,中、西医学运用不同的思维模式诊治疾病,其基本理论各成体系并有根本差异。中西医学的差异不仅仅是有否实证的科学理念,最主要的是两种文化体系的差别。从理论上讲,中西医学是两种不可能统一的医学体系。(以上内容来自百度百科)今天为大家推荐一篇医学博亚体育,供大家参考。
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引 言
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钩端螺旋体病是世界上传播最广泛的动物传染病,人和动物都会感染,感染的症状有发烧,黄疸,肺出血,如果不进行治疗,可能发展到肝肾衰竭,甚至死亡。啮齿类动物和野生动物是钩体主要的贮存宿主,这类动物感染钩体后没有明显的临床症状,但会通过尿液不断向外界环境排出钩体,因此又被称为耐受动物,当人和家养动物破损的皮肤和粘膜接触到耐受动物排出的钩体,就有可能感染该病,所以人和家养动物又被称为易感动物。虽然钩体引起耐受动物和易感动物不同临床症状的分子机制已有一些报道,但钩体的致病机制仍不清楚,这严重制约了新型抗钩体药物的研发,阻碍了钩体防控措施的合理制定。先天免疫识别系统是机体抵御病原体感染的第一道防线,能够识别病原微生物的保守成分——病原相关分子模式(PAMPs),并通过相应的信号转导通路来启动相应的免疫应答,进而引起宿主一系列的免疫反应。如果了解先天免疫识别系统在钩体感染过程中的作用和机制,就能通过对相应信号通路节点的靶向干预,调控机体的免疫反应,从而达到免疫防治的目标,这已成为当前细菌感染性疾病研究的热点。目前,治疗钩体病主要依赖抗生素的使用,寻找新型的抗钩体药物迫在眉睫,但钩体与机体互作的机制仍不清楚,阻碍了新型抗钩体药物的研发,从先天免疫系统的模式识别受体入手,研究钩体的致病机制,将为新型靶向药物的研制打开新的局面。
钩体能够激活细胞表面的TLR2和TLR4,以及胞内的NLRP3炎性体,TLR2,TLR4 的激活能启动核转录因子 NF-κB 和 MAPK 信号通路,使细胞因子 IL-1β,IL-6,TNF-a 等基因大量表达,炎性体激活后,可以对 Pro-IL-1β 等底物进行切割,使其成熟并释放到胞外,引起细胞焦亡。TLR2、TLR4 以及 NLRP3 在钩体感染过程中发挥了怎样的作用?除 NLRP3 之外,是否还有其他炎性体也参与了钩体的识别?耐受动物与敏感动物感染钩体后,这些受体的作用是否也有差异?通过对 TLR2、TLR4 以及炎性体信号通路的调控能否干预钩体病的进程?对这些问题的解答将进一步揭示钩体的致病机制,为开发新的靶向防控生物制剂奠定理论和实验基础。
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第一篇 文献综述
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第 1 章 钩端螺旋体和钩端螺旋体病
钩端螺旋体(Leptospira)简称钩体,分为致病性和非致病性钩体两大类,致病性钩体可引起人及动物的钩端螺旋体病,简称钩体病,是一种被忽略的、全球性的、自然疫源性的人畜共患传染病[1]。其感染主要是通过人和动物破损的皮肤和黏膜进入体内,并随血液循环进入靶器官,引起机体损伤。动物感染后产生一系列的临床症状,包括黄疸、血红蛋白尿、繁殖障碍,甚至多脏器衰竭以及死亡等,尤其是繁殖障碍[2],给家畜生产造成巨大经济损失。钩体病初期的症状不明显,极其容易与普通感冒相混淆,如果治疗不及时,往往造成严重后果。我国是世界上钩体病的高危地区,自 1955 年本病被列入法定报告传染病以来,曾暴发过几十次大规模钩体病流行[3]。本章主要对钩端螺旋体病的病原学、流行病学、诊断学、临床病理学、致病机制以及治疗学做一概述。
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1.1 病原学
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1.1.1 分类
钩端螺旋体作为螺旋体的一种,在细菌的早期演化中逐渐分离出来[4]。它包括钩端螺旋体属和细丝体属。通常,根据钩体表面的抗原决定簇进行血清学分类[5]。随着科技的发展,又演化出了根据 DNA 相关性的遗传定子分类法和更为精确的多位点序列分型(MLST)[2, 6]。但由于血清学分类法历史悠久,使用较为广泛,一直被沿用至今。钩端螺旋体可分为致病性钩端螺旋体和非致病性钩端螺旋体。目前共发现 13 种致病性钩端螺旋体,分别为 L. alexanderi, L. alstonii, L.borgpetersenii, L. inadai, L. interrogans, L. fainei, L. kirschneri, L. licerasiae, L.noguchi, L. santarosai, L. terpstrae,超过 260 种血清型。非致病性钩端螺旋体包括L. biflexa, L. meyeri, L.yanagawae, L. kmetyi, L. vanthielii, L. wolbachii,超过 60 种血清型[1]。到目前为止,在我国已发现18个血清群75种血清群,归类L. interrogans,L. borgpetersenii, L. santarosai 和 L. weilii[7]。
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1.2 流行病学
钩体病的流行最早可追溯至 19 世纪,当时记载了大量关于黄疸热爆发的报道。关于它的记载名称多种多样,如格尔胆汁伤寒,胆汁或肝热症,肝伤寒,黄疸伤寒,卡他性黄疸和发热型黄疸等[17]。在 1886 年,海德堡的医学教授——AdolfWeil 首次描述了这种疾病,但仍不能区分钩体病,黄热病以及伴发黄疸的其他疾病。为了纪念 Adolf Weil 教授的贡献,钩体病在人类中表现的症状便被称为 Weil氏综合征[18]。到了 1914 年,日本九州的 Ryo Kichei Inada 和他的同事在接种假定Weil 氏综合征少年血液的豚鼠的肝脏内成功观测到了这种螺旋微生物,他们将其命名为 Spirochaita icterohaemorrhagiae[19]。在 1917 年,Hideyo Noguchi 建议将其重命名为钩端螺旋体。在接下来的 15 年,全世界范围内许多重要的血清型和它们的宿主被相继发现[20]。直到 1960s 至 1970s,通过电子显微镜才发现了钩端螺旋体的具体结构[20]。
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第 3 章 多西环素对钩端螺旋体引起的TLR2、NLRP3.....73
3.1 材料............73
3.1.1 菌株和细胞 ................. 73
3.1.2 实验动物........ 74
3.1.3 主要试剂........ 74
3.1.4 仪器和设备 ................. 74
3.1.5 试剂配制........ 74
3.2 方法............75
3.3 结果............78
3.4 讨论............90
3.5 小结............92
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3.4 讨论
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多西环素是钩体病治疗过程中的常用药物,由于其良好的治疗效果,许多研究中将多西环素作为其他抗钩体药物的阳性对照[245-247],由于体外多西环素对钩体的抑制作用并不明显优于,甚至不如其他抗生素,所以推测多西环素在治疗钩体病时,除发挥一般的抗菌作用外,还发挥了免疫调节作用。通过本章实验,验证了多西环素在治疗钩体病时的免疫调节作用。多西环素的免疫调节作用之前已有报导,多西环素可以抑制机体的多种炎症反应[242, 243, 247-249],由于钩体感染晚期会导致大量的炎性因子分泌,造成器官衰竭甚至死亡,多西环素是否也抑制了钩体引起的炎症反应呢?本章研究结果显示,多西环素特异性地抑制了钩体引起的 IL-1β 的基因水平和蛋白水平,而对 TNF-α却影响不大,对 NF-κB 和 MAPK 信号通路的检测发现,多西环素都抑制了钩体引起的 NF-κB 和 MAPK 信号通路的激活,这提示钩体引起的 TNF-α 可能还存在其它的信号通路。体内的 TLR2 和 NLRP3 可以对侵入的钩体进行识别,由第一章和第二章的实验结果可知,体内 TLR2 的激活以及 NLRP3 缺陷都有利于钩体的清除,在本章中,多西环素提高了钩体引起的 TLR2 的表达,抑制了钩体引起的 NLRP3 的基因和蛋白水平,间接验证了 TLR2 和 NLRP3 在钩体感染过程中的作用。最近有报道称,多西环素可以引起线粒体自噬的发生[250],而第二章的实验结果显示,NLRP3 缺陷提高了钩体引起的细胞自噬水平,这更加表明,细胞自噬水平的提高有利于机体抵御钩体感染。
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结 论
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1,TLR2 和 NLRP3 在钩体感染过程中发挥了重要作用。TLR2 的激活能有效控制钩体感染,该过程可能是通过提高 IL-10 水平或 IL-10/TNF-α 比值来实现的;
2,NLRP3 缺陷能加速体内钩体的清除,该过程可能是通过提高细胞自噬水平来实现的;
3,多西环素在抗钩体过程中,还发挥免疫调节作用,多西环素提高了钩体引起的 TLR2 的表达,同时抑制了 NLRP3 的表达及 NLRP3 炎性体激活的 priming阶段。提示提高 TLR2,抑制 NLRP3,有利于钩体病的治疗。
4,钩体能通过激活 NLRP3 来抑制细胞自噬水平,这可能有助于钩体的免疫逃逸。
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参考文献(略)